Monografieën


Melatonine

Orthomoleculaire therapie | Overig

Download als PDF

Beschrijving

Melatonine is een peptidehormoon dat door de epifyse -een neuro-endocrien orgaan in de hersenen- wordt geproduceerd en uitgescheiden. Daarnaast vindt synthese voor autocrien of paracrien gebruik plaats in onder andere het netvlies, het beenmerg, het maag-darmkanaal en in lymfocyten.

De primaire fysiologische rol van melatonine is het beïnvloeden van het 24-uursritme. Van alle 24-uursritmes, is de slaap-waakcyclus het bekendst. Echter, veel andere processen vertonen ook een 24-uursritme; hormoongestuurde lichaamsfuncties zoals lichaamstemperatuur, bloeddruk en urineproductie vertonen variatie in dag en nacht. Het ritme wordt geregeld door externe en interne factoren. Externe factoren zijn bijvoorbeeld temperatuur, licht, beschikbaarheid van voedsel en sociale invloeden. Melatonine synchroniseert het interne hormonale milieu aan de externe factoren; Melatonine synchroniseert op deze manier onze biologische klok (die iets minder dan 24 uur telt) met het 24-uurs dag- en nachtritme.

Behalve het 24-uursritme regelt melatonine seizoensgebonden reproductie, immuunfunctie, bloeddruk, humeur, spiertonus en het cholesterolgehalte. Tevens heeft het antioxidatieve eigenschappen en ruimt vrije radicalen op. Melatonine is natuurlijk ook welbekend om zijn slaapbevorderende werking. Bij mensen met een verstoord slaap-waakpatroon door bijvoorbeeld een jetlag, nachtdiensten of neuropsychiatrische stoornissen, zorgt melatonine voor regulering van het slaap-waakpatroon.

De synthese van melatonine wordt geremd door licht op het netvlies en gestimuleerd door duisternis. Het melatonineniveau is dan ook het hoogst vóór het slapengaan. Hoeveel endogeen melatonine wordt afgescheiden varieert per persoon. De endogene piekwaarde ligt ’s nachts tussen 54-75 pg/ml, terwijl bij mensen met een lage afscheiding de piek tussen 18-40 pg/ml ligt. Na suppletie is de piekconcentratie 350-10.000 keer hoger. Endogene melatonine gesynthetiseerd door de epifyse komt snel vrij in de bloedbaan en vervolgens in andere lichaamsvloeistoffen. Oraal gesuppleerde melatonine wordt tevens snel geabsorbeerd, de piek serumspiegel treedt op na 60- 150 minuten. Na ongeveer 30-60 minuten is de hoeveelheid endogeen melatonine in het serum gehalveerd, terwijl gesuppleerd melatonine al na 12-48 minuten is gehalveerd. Bij het passeren van de lever wordt 90 procent uitgescheiden. Gesuppleerde melatonine heeft een biologische beschikbaarheid van 10-56%. Veroudering en blootstelling aan magnetische velden hebben een vermindering van de synthese van melatonine tot gevolg. Vraag is of de endogene secretie werkelijk afneemt met de leeftijd, of dat het verschil in status te wijten is aan ziektes en melatonine-onderdrukkende medicatie zoals NSAID’s, bètablokkers en aspirine, evenals door toegenomen gebruik van alcohol, cafeïne en nicotine.

Werking

Werkingsmechanismen

Bij een verminderde lichtval op het oogvlies wordt dopaminesecretie geremd en melatoninesecretie gestimuleerd. Het retinohypothalamisch kanaal stuurt een signaal naar de nucleus suprachiasmaticus, die het signaal doorstuurt naar de epifyse. De epifyse activeert nu de melatoninesynthese. Dopamine speelt een rol in dit proces. Door methylering van de neurotransmitter serotonine wordt melatonine gevormd. Tryptofaan, een essentieel aminozuur dat in onze voeding voorkomt, is een precursor van serotonine. Uiteindelijk zetten leverenzymen melatonine om in 6-hydroxymelatonine, waarna het met de urine wordt uitgescheiden. 


Antioxidatieve werking

Voor het metabolisme van een cel wordt zuurstof gebruikt, hierbij komen cytotoxische bijproducten vrij, de zogenaamde vrije radicalen. Deze vernietigen macromoleculen zoals DNA, lipiden en eiwitten, met celdood via apoptose tot gevolg. Melatonine neutraliseert (evenals zijn metabolieten) zuurstof- en stikstofhoudende reactanten. Het stimuleert tevens de expressie en activiteiten van verschillende antioxidatieve enzymen en het remt koppeling van NO en O2 door het opruimen van NO en door onderdrukking van de activiteit van het pro-oxidatieve enzym stikstofoxidesynthase. Dit samen leidt tot vermindering en herstel van DNA-schade. Bovendien heeft melatonine een positief effect op de energiestofwisseling in de mitochondriën door stimulering van elektronentransport en oxidatieve fosforylering. Melatonine reguleert tevens de signaaloverdracht in de cel en beïnvloedt daarmee de transcriptionele functie van oestrogeenreceptoren. Het reguleert op deze manier de activiteit van allerlei genen. Melatonine reduceert een beschadigd DNA product (8 OHdG) en een bijproduct uit de oxidatie van lipiden (hexanoyl-lysine adduct) in het follikelvloeistof.


Hormoonhuishouding

Melatonine vertoont een wisselwerking met allerlei andere hormonen, het werkt regulerend op de geslachtsklieren. Bij een farmacologische dosis melatonine in combinatie met norethisteron, treedt geen piek op in de secretie van luteïniserend hormoon tijdens de menstruele cyclus, het follikelstimulerend hormoon blijft constant. Hierdoor treedt geen ovulatie en progesteronstijging op. Bij een fysiologische dosis stimuleert melatonine juist het luteïniserend hormoon bij vrouwen in de folliculaire fase van de menstruele cyclus en cortisolniveaus bij oudere vrouwen. Tevens stimuleert het de synthese van androsteendion en progesteron. Progesteron remt de synthese van melatonine. Uit androsteendion wordt vervolgens testosteron en oestrogeen gemaakt. Melatonine remt daarentegen de secretie van antidiuretisch hormoon (vasopressine) en van oxytocine. Hierbij moet gedacht worden aan de remming van vroegtijdige oxytocinesecretie tijdens zwangerschap. Het antidiuretisch hormoon zorgt voor de regulatie van de waterhuishouding, induceert vaatvernauwing en stimuleert glucogenese. Oxytocinesecretie reguleert sociale interactie, zorgt voor contractie van glad spierweefsel (van bijvoorbeeld de baarmoeder) en de toeschietreflex bij borstvoeding. Beide hormonen beïnvloeden weer de secretie van hypofysehormonen, waaronder prolactine. Het antidiuretisch hormoon stimuleert de secretie van testosteron.

Melatonine remt de werking van prolactine. Prolactine zet zoogdieren aan tot melkproductie en remt de ovulatie. Melatonine verlaagt de gevoeligheid voor insuline en de glucosetolerantie. 


Immuunsysteem

Een hoge dosis melatonine werkt immunomodulerend. De T-lymfocyt activiteit en het aantal lymfocyten en antistoffen wordt verhoogd. Stimulatie van het immuunsysteem kan optreden door een direct effect van melatonine op de melatoninereceptor. Deze is namelijk aanwezig in meerdere onderdelen van het immuunsysteem, zoals de thymus, milt en lymfocyten. Bovendien kan melatonine het 24-uursritme van het immuunsysteem reguleren. In vitro zijn zelfs nog meer effecten op het immuunsysteem aangetoond. Melatonine stimuleert de cytokineproductie door T-helper lymfocyten (zoals interleukine-2 en gamma-interferon) te stimuleren. Tevens kan melatonine de immunostimulerende eigenschappen van interleukine-2 versterken door aanmaak van extra T-lymfocyten, natural killer cellen en eosinofiele granulocyten.

Verminderde synthese van melatonine houdt verband met een tijdelijke immunosuppressie.


Slaapbevordering 

Als de melatoninespiegel stijgt, daalt de activiteit. Melatonine reguleert namelijk de synthese van second messengers, met een verminderde activiteit van onder andere glucagon en adrenaline tot gevolg. Wanneer in fysiologische hoeveelheden (0,5 – 8 mg per persoon per dag) wordt gesuppleerd, heeft dit een kalmerende en slaapbevorderende werking. Bij toediening vóór aanvang van de endogene secretie, kan zelfs met lagere doses worden volstaan. Melatonine versterkt via interactie met de GABA-receptoren de invloed van gamma-aminoboterzuur (GABA), waardoor de neurotransmissie wordt geremd. Tevens leidt melatonine tot een kleine daling van de lichaamstemperatuur, met een slaapbevorderende werking tot gevolg. Dit zou kunnen komen door het effect dat melatonine heeft op de hypothalamus en zijn warmteregulerende centra. Melatonine verbetert de slaap door verkorte inslaaptijden, verlengde slaapduur en een verbeterd slaappatroon.


Verschuiving van de slaapfase

De melatoninesecretie wordt geremd wanneer de ogen licht waarnemen. Het slaap-waakritme kan door melatoninesuppletie worden verschoven, als het op het juiste moment van de dag wordt genomen. Om eerder in de slaapfase te komen dient melatonine ongeveer twee uur voor de beoogde slaaptijd te worden genomen. Wanneer men ‘s avonds de slaapfase wil uitstellen neemt men melatonine vroeg in de ochtend; ’s morgens blijft men hierdoor langer moe, uiteindelijk wordt hierdoor de slaap in de avond uitgesteld en slaapt men ‘s morgens langer door. 


Overige mechanismen

Melatonine heeft ontstekingsremmende eigenschappen; het reduceert het aantal receptoren voor pro-inflammatoire cytokines en remt de productie van stikstofoxide. Daarnaast heeft melatonine effect op prostaglandinen, die de homeostase bij stresssituaties reguleren. Melatonine verandert de GABA neurotransmissie met een anticonvulsieve werking tot gevolg. Melatonine werkt bloeddrukverlagend door ontspanning van het gladde spierweefsel in de aorta, door een rechtstreekse werking op de hypothalamus of vanwege zijn antioxidatieve eigenschappen.


Indicaties

Nachtelijke blootstelling aan fel licht of te weinig licht gedurende de dag (bijvoorbeeld door lichtvervuiling, nachtdiensten, jetlag en blindheid) kunnen de normale melatoninecyclus verstoren. Verstoring van het 24-uursritme kan de endocriene functie verstoren.

Jetlag

Melatonine minimaliseert de effecten van een jetlag, vooral bij het passeren van meerdere tijdzones. Melatoninesuppletie geschiedt het best voor vertrek als het 10 uur ’s avonds is op de plaats van bestemming, eenmaal aangekomen nog 3 dagen voor het slapengaan. Dit leidt tot minder slaperigheid ‘s morgens en ‘s avonds. De symptomen van een jetlag worden voorkomen dan wel verminderd. Het effect is het grootst bij oostwaartse vluchten over meerdere tijdzones.


Alzheimer

Bij patiënten met Alzheimer neemt de secretie van melatonine af. Dit zou mede oorzaak kunnen zijn van het verstoorde 24-uursritme, verminderd efficiënte slaap en verminderde cognitieve functies. Dag-nachtritmestoornissen met daarbij agitatie in de avond komt bij 50% van de ernstig zieke Alzheimerpatiënten voor. Deze symptomen kunnen met melatonine behandeld worden. Het is mogelijk om bij aanvang van de ziekte te behandelen met melatonine. Dit is in het bijzonder van belang bij beginnende cognitieve achteruitgang. 


Autisme spectrum stoornissen

Autisme spectrum stoornissen (ASS) zijn neurologische aandoeningen die voorkomen bij autisme, het syndroom van Asperger, Rett syndroom, en PDD-NOS. Er is vaak sprake van een lage melatoninesecretie. Bij sommige mensen met ASS zijn afwijkingen in de fysiologie van melatonine ontdekt. Dit werd in verband gebracht met stoornissen in verbale communicatie en speelvaardigheden. Er wordt zelfs gedacht dat een laag melatonineniveau een risicofactor is voor de ontwikkeling van ASS. ASS blijkt samen te gaan met oxidatieve stress, cerebrale ontsteking, verstoorde darmflora en gastro-intestinale inflammatie. Zoals bij werkingsmechanismen omschreven, heeft melatonine een positieve invloed op ontsteking en oxidatieve stress. Bovendien verbetert melatonine de slaap bij kinderen met ASS, door verkorte inslaaptijden, verlengde slaapduur en een verbeterd slaappatroon.


Depressieve stoornissen

Tijdens de actieve fase van diverse depressieve stoornissen blijkt het melatonineniveau verlaagd. Bij manisch-depressieve personen is het melatonineniveau in de manische fase aanzienlijk hoger dan in de depressieve fase. Mensen met een seizoensafhankelijke depressie hebben tevens een veranderde cyclus van melatoninesecretie. Bij mensen met een depressieve stoornis is het dag-nachtritme vaak verstoord. Melatonine kan dit herstellen en lijkt tevens stemmingsstoornissen te kunnen verminderen.


Hart- en vaatziekten

Bloeddruk

Bij vrouwen voor en na de menopauze daalt de systolische- en diastolische bloeddruk door melatoninesuppletie. Ook de variatie tussen beide neemt af. Ook het hartvaatstelsel van tieners met diabetes mellitus 1 en gezonde mannen reageert positief op melatoninesuppletie. Ook bij mannen met onbehandelde verhoogde bloeddruk wordt de nachtelijke bloeddruk aanzienlijk verlaagd door herhaaldelijke melatoninesuppletie.


Ischemie

Bij een hartinfarct worden veel vrije radicalen gevormd. Patiënten hebben na een infarct een lager melatonineniveau en verminderde nachtelijke stijging. Het lijkt erop dat in dit geval suppletie van melatonine nodig is om de vrije radicalen te neutraliseren en daarmee de schade te beperken. Uit dierlijke studies is gebleken dat melatonine het verlies van weefsel en neurofysiologische effecten bij een beroerte en hartaanval kan verminderen. Melatonine bezit het vermogen om cellulaire vernietiging als gevolg van een tijdelijke ischemie te beperken in de hersenen, het hart en andere weefsels.


Cholesterol

Melatonine verlaagt het totaal- en LDL-cholesterol. Bij mensen met multiple sclerose gaan een laag melatonineniveau ’s nachts en een verhoogd cholesterolniveau samen, wat kan betekenen dat melatonine het lipidenprofiel bij deze patiënten verbetert.


Hoofdpijn

Bij clusterhoofdpijn is het melatonineniveau verlaagd. Melatonine kan hoofdpijn helpen voorkomen via de volgende mechanismen: ontstekingsremmende werking, de opruiming van vrije radicalen, remming van de activiteit van stikstofoxidesynthase, de vermindering van gevoeligheid voor pro-inflammatoire cytokine, remming van dopaminesecretie, membraanstabilisatie, het mogelijk maken van pijnstilling door GABA en endorfine en neurovasculaire regulatie. Ook de gelijkenis met de chemische structuur van indomethacin speelt hierbij een rol.

Hoofdpijn behandelen met melatonine is veelbelovend, vooral bij clusterhoofdpijn, migraine, nachtelijke hoofdpijn en hoofdpijn die reageert op indomethacine. Melatonine kan ook van belang zijn bij de comorbiditeiten van migraine, zoals slapeloosheid. Wanneer het melatonineniveau van de patiënt laag is, is het waarschijnlijker dat de hoofdpijn op de behandeling reageert. 


Reproductie

Melatonine reguleert bij zoogdieren de vruchtbaarheid, opdat het nageslacht in een gunstig seizoen geboren wordt. De antioxidatieve functie van melatonine en zijn functie bij het opruimen van vrije radicalen hebben tevens een positief effect op de reproductie. Het beschermt de moeder, foetus en placenta tegen (nitro)oxidatieve schade die kan optreden tijdens de zwangerschap. Melatonine lijkt bovendien de schade te kunnen beperken wanneer de foetus tijdelijk zonder zuurstof zit, bijvoorbeeld door een bloedprop in de placenta.


Kwaliteit van gameten

De rijping en kwaliteit van de eicel wordt door melatonine bevorderd door activatie van hormonen en door vermindering van oxidatieve schade aan de moleculen in de follikelvloeistof. Melatonine beschermt eicellen en zaadcellen tegen schade door zuurstof- en stikstofhoudende reactanten en vermindert wellicht de kans op het doorgeven van afwijkingen aan de volgende generatie. 


Preeclampsie

Vrouwen met ernstige preeclampsie hebben een lager melatonineniveau ‘s nachts dan gezonde zwangere vrouwen. Bovendien is het aantal antioxidanten verlaagd en het aantal vrije radicalen verhoogd. Dit kan worden hersteld met melatoninesuppletie. Bij preeclampsie is ook sprake van een verhoogde bloeddruk en soms convulsies, deze kunnen tevens behandeld worden met melatonine. 

Melatonine passeert de placenta, waardoor ook de foetus beschermd wordt tegen oxidatieve stress. De placenta wordt op deze manier beschermd tegen stikstofhoudende reactanten. Melatonine kan dus preeclampsie en de daarbij voorkomende symptomen verminderen. Doseringen van 1 tot maximaal 10 mg per dag zouden geen negatief effect op het voortplantingsstelsel hebben.


Slaapgerelateerde problemen

Mensen die last hebben van slapeloosheid hebben een verminderde nachtelijke melatoninesecretie. Suppletie van zowel een hogere als een lage dosis melatonine 's avonds verbetert de kwaliteit van slaap bij gezonde mensen. Ze hebben minder tijd nodig om in slaap te komen, de fase 2 non-remslaap wordt verlengd en de totale slaaptijd neemt toe, evenals de alertheid overdag. Wanneer nachtdienstmedewerkers overdag willen slapen, wordt de kwaliteit en lengte van de slaap verbeterd na melatonine. Tevens helpt melatonine mensen met het uitgestelde-slaapfasesyndroom om eerder in slaap te vallen, door regulatie van het slaap-waakritme. Het maakt niet uit op welk tijdstip melatonine wordt genomen, het veroorzaakt slaperigheid. De tijd voordat de slaperigheid intreedt, vertoont een lineair verband, waarbij het ‘s middags bijna vier uur duurt en bijvoorbeeld om 21.00 uur maar één uur. 

Bij een aantal medische indicaties blijkt melatonine tevens slaapproblemen te verminderen, zoals bij epilepsie, blindheid en vrouwen in de menopauze, maar ook bij longontsteking op de intensive care, patiënten met COPD en met milde en matige astma, met en zonder nachtelijke exacerbaties. 

Mensen met astma lijden vaak aan slaapstoornissen, ontstaan door het ziektebeeld of door de voorgeschreven medicijnen. Verstoorde slaap heeft niet alleen zijn weerslag op het dagelijks leven, het leidt ook tot een bemoeilijking van de behandeling. Melatonine helpt deze patiënten door zijn slaapbevorderende werking en is tevens van invloed op ontstekingen en de spiertonus van het gladde spierweefsel. Behandeling met melatonine verbetert de subjectieve kwaliteit van de slaap aanzienlijk. 

Slaapproblemen komen ook voor bij tal van neuropsychiatrische aandoeningen, zoals bij mentale retardatie, de ziekte van Alzheimer, ziekte van Parkinson, schizofrenie, autisme, depressie en seizoensafhankelijke depressie. Melatonine kan ook bij deze patiëntgroep een normaal slaappatroon bevorderen en de tijd tot de slaap verkorten. 

Overige indicaties

Een verhoogde melatoninesecretie ’s nachts voorkomt mogelijk obesitas en vroegtijdige veroudering. Tevens lijkt melatonine te beschermen tegen straling. Waarschijnlijk wordt bijna 70% van de biologische schade door straling veroorzaakt door vrije radicalen.

Contra-indicaties

Van deze stof zijn geen contra-indicaties bekend.

Bijwerkingen

Melatonine wordt algemeen beschouwd als veilig in de onder “Dosering” vermelde doseringen. Er zijn geen belangrijke bijwerkingen op de korte en lange termijn. Zelden treden milde bijwerkingen op zoals vermoeidheid in de ochtend en opwinding voor het slapengaan.

Interacties

Fluvoxamine, cimetidine, ciprofloxacine, erythromycine, en tricyclische antidepressiva zijn geneesmiddelen die CYP1A2 (een belangrijke katalysator van het melatoninemetabolisme) remmen en daarmee het serum melatonine verhogen.

NSAID’s, bètablokkers, tabak-, en alcoholconsumptie onderdrukken juist de endogene melatonineproductie. Voor cafeïne lijkt dit ook het geval, maar onderzoeksresultaten zijn hierin tegenstrijdig. 

Melatonine versterkt de werking van bètablokkers, andere bloeddrukverlagers, kalmerende middelen, benzodiazepines (bij slapeloosheid), interleukin-2 en tamoxifen. Tevens kan melatonine het effect van antistollingsmiddelen (bloedverdunners) versterken, waardoor het bloedbeeld gecontroleerd moet worden.

De werking van antidepressiva, steroïden, immunosuppressiva en glucoseverlagende medicijnen kan verminderd worden door melatonine. Daarom dient suppletie te geschieden onder toezicht van een arts, de dosering van de medicatie kan dan eventueel worden aangepast. 

Dosering

Bij behandeling van slaap(gerelateerde) problemen blijkt 0.1 tot 2.0 mg ’s avonds over het algemeen te volstaan, veilig te verhogen tot 5-10 mg indien het gewenste resultaat uitblijft. 

Jetlag: 0,5 – 8 mg dagelijks

Ziekte van Alzheimer, autisme spectrum stoornissen depressieve stoornissen en reproductie: 2 tot 6 mg dagelijks.

Hoofdpijn: 5 tot 9 mg dagelijks.

Hart- en vaatziekten: 1 tot 5 mg dagelijks.


Synergisme

Kalmerende, bloedglucoseverlagende en bloedverdunnende fytotherapeutica kunnen de werking van melatonine versterken. De endogene secretie van melatonine wordt verhoogd door monnikspeper (Vitex agnus castus) en kan het effect van suppletie versterken. Zink speelt een belangrijke rol in het melatoninemetabolisme.

Referenties

  1. Anisimov VN, Popovich IG, Zabezhinski MA. Melatonin and colon carcinogenesis. 1 inhibitory effect of melatonin on development of intestinal tumors induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats. Carcinogenesis (Lond) 1997;18:1549–1553. 
  2. Antolin I, Rodriguez C, Sainz RM, et al. Neurohormone melatonin prevents cell damage: effect on gene expression for antioxidant enzymes. FASEB J 1996;10:882-890.
  3. Arendt J. Melatonin and the pineal gland: influence on mammalian seasonal and circadian physiology. Rev Reprod 1998;3:13–22.
  4. Bilici D, Akpinar E, Kiziltunc A. Protective effect of melatonin in carrageenan-induced acute local inflammation. Pharmacol Res 2002;46:133-139.
  5. Blask DE, Brainard GC, Dauchy RT, Hanifin JP, Davidson LK, et al. Melatonin-depleted blood from premenopausal women exposed to light at night stimulates growth of human breast cancer xenografts in nude rats. Cancer Res. 2005a;65:11174–11184. 
  6. Blask DE, Sauer LA, Dauchy RT. Melatonin as a chronobiotic/anticancer agent: cellular, biochemical, and molecular mechanisms of action and their implications for circadian-based cancer therapy. Curr Top Med Chem 2002;2:113-132.
  7. Braam W, Smits MG, Didden R, et al. Exogenous melatonin for sleep problems in individuals with intellectual disability: a meta-analysis. Dev Med Child Neurol. 2009;51:340-349.
  8. Bromme HJ, Morke W, Peschke D, et al. Scavenging effect of melatonin on hydroxyl radicals generated by alloxan. J Pineal Res 2000;29:201-208.
  9. Campos FL, da Silva-Junior FP, de Bruin VM, de Bruin PF. Melatonin improves sleep in asthma: a randomized, double-blind, placebocontrolled study. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:947–51.
  10. Cardinali DP, Furio AM, Brusco LI. Clinical aspects of melatonin intervention in Alzheimer’s disease progression. Current Neuropharmacology. 2010;8(3):218–227.
  11. Cos S, Sanchez-Barcelo EJ. Differences between pulsatile or continuous exposure to melatonin on MCF-7 human breast cancer cell proliferation. Cancer Lett 1994;85:105-109.
  12. Das A, McDowell M, Pava MJ, Smith JA, Reiter RJ, Woodward JJ, Varma AK, Ray SK, Banik NL. The inhibition of apoptosis by melatonin in VSC4.1 motoneurons exposed to oxidative stress, glutamate excitotoxicity, or TNF-alpha toxicity involves membrane melatonin receptors. J Pineal Res. 2010;48:157–69.
  13. Deacon S, English J, Arendt J. Acute phase-shifting effects of melatonin associated with suppression of core body temperature in humans. Neurosci Lett 1994;178:32-34.
  14. Dubocovich ML. Pharmacology and function of melatonin receptors. Faseb J. 1988;2:2765–2773.
  15. Ferini-Strambi L, Zucconi M, Biella G, et al. Effect of melatonin on sleep microstructure: preliminary results in healthy subjects. Sleep 1993;16:744-747.
  16. Jung B, Ahmad N. Melatonin in cancer management: progress and promise. Cancer Res. 2006;66:9789–9793.
  17. Karbownik M, Reiter RJ. Antioxidative effects of melatonin in protection against cellular damage caused by ionizing radiation. Proc Soc Exp Biol Med, 2000;225:9–22.
  18. Kayumov L, Brown G, Jindal R, Buttoo K, Shapiro CM. A randomized, double-blind, placebo-controlled crossover study of the effect of exogenous melatonin on delayed sleep phase syndrome. Psychosomatic medicine. 2001;63:40–48.
  19. Lewy AJ, Ahmed S, Jackson JM, Sack RL. Melatonin shifts human circadian rhythms according to a phase-response curve. Chronobiol Int 1992;9:380-392.
  20. Luchetti F, Canonico B et al.  Melatonin signaling and cell protection function. Faseb J. 2010;24(10):3603–3624.
  21. Maestroni GJ. The immunotherapeutic potential of melatonin. Expert Opin Investig Drugs 2001;10:467-476
  22. Mei Q, Yu JP, Xu JM, WeiW, Xiang L, Yue L. Melatonin reduces colon immunological injury in rats by regulating activity of macrophages. Acta Pharmacol Sin. 2002;23(10):882–886.
  23. Mirick DK, Davis S. Melatonin as a biomarker of circadian dysregulation. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008;17:3306–3313.
  24. Nieminen, P. Survival of the fattest-leptin, melatonin, thyroxine and the seasonal adaptation of mammals. Dissertation, University of Joensuu 2000, Joensuu, Finland.
  25. Noda Y, Mori A, Liburdy R, Packer L. Melatonin and its precursors scavenge nitric oxide. J Pineal Res 1999;27:159-163.
  26. Peres MF, Masruha MR, Zukerman E, Moreira-Filho CA, Cavalheiro EA. Potential therapeutic use of melatonin in migraine and other headache disorders. Expert Opinion on Investigational Drugs 2006;15(4):367–375.
  27. Petrie K, Conaglen JV, Thompson L, Chamberlain K. Effect of melatonin on jet lag after long haul flights. BMJ. 1989;298: 705-7.
  28. Reiter RJ, Calvo JR, Karbownik M, et al. Melatonin and its relation to the immune system and inflammation. Ann N Y Acad Sci 2000;917:376-386.
  29. Reiter RJ, Tan D-X, Leon J, Kilic U, Kilic E: When melatonin gets on your nerves: its beneficial actions in experimental models of stroke. Exp Biol Med (Maywood) 2005;230:104-117.
  30. Reiter RJ, Tan DX, Manchester LC, Paredes SD, Mayo JC, Sainz RM. Melatonin and Reproduction Revisited. Biol. Reprod. 2009;81:445–456. 
  31. Reiter RJ, Tan DX. Melatonin: a novel protective agent against oxidative injury of the ischemic/reperfused heart. Cardiovasc Res. 2003;58:10–19.
  32. Riemersma-van der Lek RF, Swaab DF, Twisk J, Hol EM, Hoogendijk WJ, Van Someren EJ. Effect of bright light and melatonin on cognitive and noncognitive function in elderly residents of group care facilities: a randomized controlled trial. JAMA. 2008;299:2642–2655.
  33. Rossignol DA. Novel and emerging treatments for autism spectrum disorders: a systematic review. Annals of Clinical Psychiatry 2009;21:213–236.
  34. Scheer FA, Van Montgrans GA, van Someren EJ, Mairuhu G, Buijs RM. Daily nighttime melatonin reduces blood pressure in male patients with essential hypertension. Hypertension. 2004;43:192–197.
  35. Sewerynek E. Melatonin and the cardiovascular system. Neuro Endocrinol Lett 2002;23:79-83.
  36. Siddiqui MA, Nazmi AS, Karim S, et al. Effect of melatonin and valproate in epilepsy and depression. Indian J Pharmacol 2001;33:378-381.
  37. Simonneaux V, Ribelayga C. Generation of the melatonin endocrine message in mammals: a review of the complex regulation of melatonin synthesis by norepinephrine, peptides, and other pineal transmitters. Pharmacol Rev. 2003;55:325–395.
  38. Skaper SD, Ancona B, Facci L, Franceschini D, Giusti P. Melatonin prevents the delayed death of hippocampal neurons induced by enhanced excitatory neurotransmission and the nitridergic pathway. Faseb J. 1998;12,725-731.
  39. Smits M, van Rooy R, Nagtegaal J: Influence of melatonin on quality of life in patients with chronic fatigue syndrome and late melatonin onset. Journal of chronic fatigue syndrome 2002, 10:25-36
  40. Smits MG, van Stel HF, van der Heijden K, Meijer AM, Coenen AM, Kerkhof GA, et al. Melatonin improves health status and sleep in children with idiopathic chronic sleep-onset insomnia a randomized placebo-controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatr. 2003;42:1286–93.
  41. Srinivasan V, Cardinali DP, Srinivasan US et al. Therapeutic potential of melatonin and its analogs in Parkinsons disease: focus on sleep and neuroprotection. Ther Adv Neurol Dis. 2011;4(5):297-317.
  42. Srinivasan V, Smits M, Spence W, Lowe AD, Kayumov L, Pandi-Perumal SR, Parry B, Cardinali DP. Melatonin in mood disorders. World J Biol Psychiatry. 2006;7:138–151.
  43. Vanecek J. Cellular mechanisms of melatonin action. Physiol Rev. 1998;78: 687-721.